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SGLT2與糖尿病腎病

出版社：科學(xué)出版社出版時間：2021-11-01
開本： 26cm 頁數(shù)： 132頁
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SGLT2與糖尿病腎病 版權(quán)信息

SGLT2與糖尿病腎病 內(nèi)容簡介

本書綜合國內(nèi)外*新研究成果, 在介紹SGLT的發(fā)現(xiàn)歷程及腎臟重吸收葡萄糖的生物學(xué)的基礎(chǔ)上, 綜述SGLT2抑制劑在調(diào)節(jié)腎功能, 血壓和代謝中的作用？偨Y(jié)既往臨床試驗中SGLT2抑制劑的降糖療效和心腎獲益, 解析可能的保護機制。

SGLT2與糖尿病腎病 目錄

目錄
**章 SGLT的發(fā)現(xiàn)歷程 1
**節(jié) 蘋果樹皮的啟發(fā) 1
第二節(jié) 腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運體的發(fā)現(xiàn) 1
第三節(jié) 靶向腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運的由來 2
第四節(jié) 靶向腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運的可行性 4
第五節(jié) SGLT2抑制劑的發(fā)展 6
第二章 腎臟重吸收葡萄糖的基本生物學(xué) 11
**節(jié) 腎臟中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 11
第二節(jié) 葡萄糖重吸收的生理機制 12
第三節(jié) 腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運體的分布和功能 13
第四節(jié) 葡萄糖重吸收的抑制物 15
第五節(jié) SGLTs和GLUTs轉(zhuǎn)運葡萄糖的分子機制 15
第六節(jié) SGLTs的調(diào)節(jié)和結(jié)構(gòu) 17
第七節(jié) 抑制葡萄糖重吸收的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 17
第八節(jié) 腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運相關(guān)遺傳性疾病 18
第三章 SGLT2抑制劑與腎臟的水鹽代謝 23
**節(jié) 腎臟水鹽調(diào)節(jié)的病理生理 23
第二節(jié) SGLT2抑制劑的水鹽調(diào)節(jié)功能 27
第三節(jié) SGLT2抑制劑對腎小球濾過率的影響 29
第四節(jié) SGLT2抑制劑對血壓的影響 31
第四章 SGLT2抑制劑與代謝 35
**節(jié) SGLT2抑制劑與糖代謝 35
第二節(jié) SGLT2抑制劑與脂代謝 37
第三節(jié) SGLT2抑制劑對氨基酸代謝的作用 40
第四節(jié) SGLT2抑制劑對減重的作用 40
第五節(jié) SGLT2抑制劑與線粒體功能 41
第五章 SGLT2抑制劑在2型糖尿病中的應(yīng)用 47
**節(jié) SGLT2抑制劑降糖證據(jù)鏈不斷完善 47
第二節(jié) SGLT2抑制劑在2型糖尿病中的獲益 48
第三節(jié) SGLT2抑制劑在2型糖尿病中的潛在風(fēng)險 54
第六章 SGLT2抑制劑的心血管保護作用 65
**節(jié) 糖尿病心血管并發(fā)癥的流行病學(xué)和發(fā)生機制 65
第二節(jié) SGLT2抑制劑預(yù)防和治療心血管疾病的作用機制 68
第三節(jié) SGLT2抑制劑預(yù)防和治療心血管疾病的臨床研究 74
第七章 SGLT2抑制劑與慢性腎臟病 81
**節(jié) SGLT2抑制劑改善糖尿病腎病的腎臟結(jié)局 81
第二節(jié) SGLT2抑制劑改善非糖尿病CKD患者的腎臟預(yù)后 83
第三節(jié) SGLT2抑制劑在非糖尿病CKD中可能的腎臟保護機制 87
第八章 SGLT2抑制劑輔助治療1型糖尿病 96
**節(jié) SGLT2抑制劑對T1DM患者的治療作用 97
第二節(jié) SGLT-2抑制劑在1型糖尿病患者治療中存在的潛在風(fēng)險 100
第三節(jié) SGLT-2抑制劑在1型糖尿病患者中的適用范圍 102
第九章 SGLT2 抑制劑的臨床試驗概覽 107
**節(jié) SGLT2抑制劑作為降糖藥物 107
第二節(jié) SGLT2抑制劑在不同人群中的應(yīng)用 109
第三節(jié) SGLT2抑制劑作為心臟保護藥物 110
第四節(jié) SGLT2抑制劑作為腎臟保護藥物 113
第五節(jié) 器官保護機制 114
第六節(jié) 藥物安全性 115
第十章 SGLT2抑制劑的應(yīng)用前景 124
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SGLT2與糖尿病腎病 節(jié)選

**章 SGLT的發(fā)現(xiàn)歷程 糖尿病已成為心血管疾病和終末期腎臟病的主要病因。全球范圍內(nèi)每年用于糖尿病的花費超過8000億美元。臨床常用的降血糖藥物，如胰島素、二甲雙胍、磺脲類、格列酮類，不僅存在明顯缺陷，而且不能改善心血管疾病患者的預(yù)后，甚至增加心血管疾病死亡風(fēng)險。應(yīng)用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體（sodium-glucose co-transporter，SGLT）抑制劑治療糖尿病的初衷是通過抑制腸道葡萄糖的攝取及促進腎臟排泄葡萄糖以達(dá)到降低血糖的目的。近年來批準(zhǔn)上市的 SGLT2抑制劑，包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、埃格列凈，有望開啟在治療糖尿病的同時，保護心血管和腎臟的新篇章。本章主要回顧SGLTs、SGLT2抑制劑、 SGLT1抑制劑、 SGLT1/2雙重抑制劑的發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識歷程。 **節(jié) 蘋果樹皮的啟發(fā) 20世紀(jì)30年代三個里程碑式的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，奠定了研發(fā) SGLT抑制劑的基礎(chǔ)：**， Himsworth報道了血和尿葡萄糖濃度的平行關(guān)系，即當(dāng)血糖低于一定濃度時，經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖被腎小管重吸收，尿中無葡萄糖；但當(dāng)血糖高于此濃度時，尿中出現(xiàn)葡萄糖，并隨血糖濃度的升高而升高。第二， Hjarne在發(fā)表的文獻綜述中提到，在一個瑞典家族的幾代人中發(fā)現(xiàn)了19例遺傳性腎性糖尿病患者，這種罕見的良性疾病表現(xiàn)為血糖濃度正常的情況下仍有持續(xù)性糖尿。第三， Poulsson基于von Mering和Minkowski的早期研究成果，利用實驗犬證實了從蘋果樹皮中提取的根皮苷（phlorizin）能夠通過阻斷葡萄糖在腎小管的重吸收而誘發(fā)葡萄糖尿。自此提出了葡萄糖在腎小管重吸收過程中受控于某種可以被蘋果樹皮提取物抑制的遺傳性因素的假說。 第二節(jié) 腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運體的發(fā)現(xiàn) 正常情況下血漿葡萄糖在腎小球自由濾過，但由于腎小管具備重吸收功能，因此尿液中不含葡萄糖。然而當(dāng)糖尿病血漿葡萄糖濃度過高造成濾過的葡萄糖超出腎小管的*大重吸收能力時，尿液中便可檢測出葡萄糖。首先測定了人類腎小球濾過率的 HomerSmith研究團隊發(fā)現(xiàn)，腎小管對葡萄糖的重吸收作用能夠被一種稱為根皮苷的化合物抑制，正是這一重大發(fā)現(xiàn)開啟了長達(dá)數(shù)十年關(guān)于腎臟轉(zhuǎn)運葡萄糖部位及機制的研究。 早年利用兩棲類或大鼠進行微穿刺實驗，發(fā)現(xiàn)葡萄糖全部在近端小管被重吸收。隨著Mo Burge離體灌注腎小管技術(shù)的發(fā)明， Barfuss和Schafer發(fā)現(xiàn)家兔近端腎小管起始段（S2）吸收葡萄糖的能力是末端（S3）的10倍；葡萄糖與 S3段腎小管的親和力更高；管腔內(nèi)注入根皮苷能夠阻斷 S2和S3段吸收葡萄糖。由此可見，絕大部分葡萄糖在近端腎小管的起始段（S1和S2段）重吸收，剩余的被S3段重吸收。 人們對糖轉(zhuǎn)運機制的認(rèn)識很大程度上依賴于Bob Crane在1961年提出的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運假說，該假說認(rèn)為葡萄糖通過腸道刷狀緣的轉(zhuǎn)運是逆濃度梯度的，與之相伴隨的是順濃度梯度的鈉轉(zhuǎn)運。 Stan Schultz和Pete Curran在更大范圍的跨上皮轉(zhuǎn)運中確證并擴展了Crane的假說。葡萄糖和鈉的共同轉(zhuǎn)運*終由 Ulrich Hopfer的研究團隊利用離體刷緣膜囊實驗證實。上皮細(xì)胞中的葡萄糖繼而通過易化擴散作用被動地穿過細(xì)胞基底側(cè)膜，從而完成腸道內(nèi)葡萄糖逆濃度梯度的吸收過程。 家族性腎性糖尿病和葡萄糖-半乳糖吸收不良癥是兩種罕見的遺傳性腸道和腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運異常性疾病。在早年的研究中，人們推測可能存在兩種基因決定了腎臟中葡萄糖的重吸收，其中一種也在小腸內(nèi)表達(dá)（是葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的病因）。這兩種基因編碼的蛋白正是現(xiàn)如今為我們所熟知的位于刷狀緣的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體（SGLT1和SGLT2）。在 Fanconi-Bickel綜合征的研究中（即一種表現(xiàn)為大量葡萄糖從尿液中丟失的遺傳性疾。藗儼l(fā)現(xiàn)了位于腎小管基底側(cè)膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運體 GLUT2。由此可見，遺傳性疾病大大助力了人們對腎臟中關(guān)鍵葡萄糖轉(zhuǎn)運體的認(rèn)知。 第三節(jié) 靶向腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運的由來 健康成年人腎小球濾過的葡萄糖全部在近端腎小管被重吸收，可以達(dá)到180g/d（圖1-1）；钴S的Na+/K+-ATP酶通過清除基底外側(cè)Na+形成的電化學(xué)驅(qū)動力是腎臟重吸收葡萄糖的**條件。管腔中的葡萄糖通過頂端側(cè) Na+驅(qū)動的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體進入腎小管上皮細(xì)胞后，順濃度梯度經(jīng)由基底側(cè)的 GLUT2轉(zhuǎn)運出細(xì)胞，回到血液循環(huán)。利用Sglt1和Sglt2基因缺失小鼠（Sglt1-/-和Sglt2-/-，或Scl5a1-/-和Scl5a2-/-）進行腎臟清除和微穿刺研究發(fā)現(xiàn)， SGLT2表達(dá)在近端腎小管的起始段（圖1-1），是該段腎小管重吸收葡萄糖的唯一轉(zhuǎn)運蛋白，約占整個腎臟葡萄糖重吸收分?jǐn)?shù)（FGR）的97%。相反， SGLT1表達(dá)在近端小管末段，當(dāng)血糖正常且 SGLT2完好無損的情況下， SGLT1僅占 FGR的3%。因此，在正常生理條件下，腎小管中的 SGLT2與SGLT1共同承擔(dān)所有濾過葡萄糖的重吸收（圖1-1）。 1927年首次報道了SGLT2突變引發(fā)遺傳性腎性糖尿的病例，患者每天從尿液中丟失1～150g/1.73m2的葡萄糖。迄今已有近50種突變與家族性腎性糖尿。‵RG）的發(fā)病有關(guān)。 FRG通常是一種良性疾病，可伴隨多尿、多飲、夜間遺尿、多食及反復(fù)發(fā)生尿路感染。由于 SGLT2突變很罕見，因而人們對其引起的疾病知之甚少。在 SGLT2突變的個體中也并未觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥（如上行性尿路感染或腎功能受損）。由此推測， SGLT2抑制劑很可能成為一種安全的降糖藥物。 腎臟完全重吸收葡萄糖的閾值取決于血糖濃度，當(dāng)血糖＞11.1mmol/L時，多余的葡萄糖將從腎臟溢出。這種類似安全閥的作用有助于預(yù)防嚴(yán)重高血糖的發(fā)生。糖尿病狀態(tài)下，腎小管肥大、 SGLT2及SGLT1的表達(dá)增高等異常適應(yīng)性改變，造成腎臟重吸收葡萄糖的閾值升高，導(dǎo)致持續(xù)高血糖。當(dāng) SGLT2被抑制時，腎臟僅能依賴剩余的 SGLT1轉(zhuǎn)運葡萄糖，因而重吸收能力大大下降，可低至約80 g/d。換言之，抑制 SGLT2使得腎臟安全閥的閾值下降，在正常血糖及中度高血糖情況下維持血糖的穩(wěn)態(tài)。 圖1-1 血糖正常及 SGLT2抑制的情況下，腎臟 SGLT2和 SGLT1重吸收葡萄糖的過程 SGLT2和 SGLT1分別在近端腎小管起始端的 S1、S2段和末端的 S2、S3段表達(dá)。正常情況下，腎小球濾過的葡萄糖中約97%被 SGLT2重吸收，約3%被 SGLT1重吸收。抑制 SGLT2（仍有40%～50%的葡萄糖被重吸收）或高血糖情況下，到達(dá)近端腎小管末端的葡萄糖增多，SGLT1顯現(xiàn)出極大的重吸收葡萄糖的儲備能力。糖尿病高血糖或抑制 SGLT2時，再抑制 SGLT1能進一步促進腎臟排泄葡萄糖，這為 SGLT1/2雙重抑制劑的開發(fā)提供了依據(jù) 低血糖風(fēng)險是開發(fā)降糖藥物過程中不容忽視的重要的臨床問題，低血糖引起的交感神經(jīng)興奮往往削弱了控制血糖帶來的心臟保護效應(yīng)。事實上， SGLT2抑制劑引發(fā)低血糖的風(fēng)險很低，主要歸功于下游的近端小管末段 SGLT1的代償作用，即當(dāng)濾過的葡萄糖不超過SGLT1的轉(zhuǎn)運能力時，尿液中仍然可以不排泄葡萄糖。此外， SGLT2抑制劑的代謝調(diào)節(jié)機制，如增強肝臟糖異生的作用，也能防止低血糖的發(fā)生。 EMPA-REG OUTCOME（恩格列凈）和CANVAS（卡格列凈）兩項臨床試驗在觀察到心血管保護效應(yīng)的同時，不約而同地發(fā)現(xiàn) SGLT2抑制劑的腎臟獲益，白蛋白尿和 eGFR下降的風(fēng)險比降低40%～50%。SGLT2抑制劑保護GFR的效應(yīng)帶給我們什么啟示呢？在 SGLT2抑制初期，由于到達(dá)遠(yuǎn)端腎單位的水和 NaCl增多，通過生理性管球反饋及增高的腎小管逆向壓力，造成 GFR下降。1999年，在鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的近端腎小管起始段的液流中給予SGLT1/2抑制劑根皮苷，采用單個腎單位的微穿刺實驗證實存在GFR下降，達(dá)格列凈也有類似現(xiàn)象（2012年）。用藥初期出現(xiàn)的GFR下降有助于控制尿白蛋白，減少腎小管物質(zhì)轉(zhuǎn)運帶來的氧耗，從而實現(xiàn)保護腎功能（包括 GFR）及維持殘余腎單位結(jié)構(gòu)完整的遠(yuǎn)期目標(biāo)。更重要的是， SGLT2抑制初期迅速出現(xiàn)的GFR下降是一種可預(yù)期的、生理性的、功能性反應(yīng)，由于其不涉及結(jié)構(gòu)變化，因此是可逆的。在臨床試驗中，2型糖尿病和慢性腎臟。–KD）2～3期患者在服用恩格列凈之后，出現(xiàn) eGFR輕度下降的同時，尿白蛋白/肌酐比值降低；對 eGFR的影響在持續(xù)用藥的52周內(nèi)一直存在，但停藥3周后完全恢復(fù)。正如此前發(fā)現(xiàn)的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）阻斷劑，抑制 SGLT2造成的功能性GFR下降同樣具有潛在的腎臟保護作用。EMPA-REG和CANVAS試驗中，約80%的受試者同時服用Ang Ⅱ阻斷劑，對于GFR ≥30ml/（min 1.73m2）的患者，兩項試驗均觀察到 SGLT2抑制劑和Ang Ⅱ阻斷劑的協(xié)同作用。上述協(xié)同作用可以用兩種藥物的病理生理作用機制來解釋，即阻斷Ang Ⅱ舒張出球小動脈，而抑制SGLT2通過管球反饋和腎小管逆向壓力收縮入球小動脈。 對于合并CKD的糖尿病患者，由于其腎臟濾過葡萄糖減少， SGLT2抑制劑控制血糖的作用可能有所減弱。然而， SGLT2抑制劑的降壓和抗心力衰竭作用并不受CKD和eGFR下降的影響。 CKD和腎單位丟失模型中，殘余腎單位往往存在單個腎單位 GFR增高的問題，而應(yīng)用 SGLT2抑制劑后，單個腎單位的葡萄糖負(fù)荷增高，產(chǎn)生的高滲透壓使管腔中的水增多、 Na+濃度下降，造成繼發(fā)性近端小管細(xì)胞旁 Na+分泌增多，*終產(chǎn)生利鈉、利水作用。長期 SGLT2抑制還通過遠(yuǎn)端腎小管中水、 Na+負(fù)荷的持續(xù)增高達(dá)到利尿效果。此外， SGLT2抑制劑可能減弱合并 CKD糖尿病患者的腎臟貯 K+作用，通過增強Ang Ⅱ阻斷劑的耐受性、延長服藥時間而發(fā)揮保護效應(yīng)。 依據(jù)試驗?zāi)Ｐ腿藗兺茰y，糖尿病無論是否累及腎臟， SGLT2抑制劑的應(yīng)用將原本在近端腎小管完成的葡萄糖和 Na+的重吸收推延到外髓腎小管，很可能使得生理狀態(tài)下本就處于低氧邊緣的外髓雪上加霜。上述推測在非糖尿病和鏈脲霉素糖尿病大鼠的體內(nèi)實驗中得到證實。研究者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用根皮苷抑制 SGLT1/2后，外髓氧供迅速下降。但抑制SGLT2產(chǎn)生的降糖和降低GFR的作用又可能緩解髓質(zhì)中上述物質(zhì)轉(zhuǎn)運和氧合壓力。不僅如此， SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的皮質(zhì)深部和外髓的氧分壓下降可能激活缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1和HIF-2。Sglt2-/-小鼠腎臟中 Hmox1基因表達(dá)增高，該基因編碼的血紅素加氧酶基因受到HIF-1α調(diào)控并發(fā)揮組織保護作用。此外，激活 HIF-2可能有助于SGLT2抑制劑促進腎間質(zhì)細(xì)胞釋放促紅細(xì)胞生成素作用的發(fā)揮，與 SGLT2抑制引起的血細(xì)胞比容和血紅蛋白的輕度增高有關(guān)，不僅可能改善外髓和皮質(zhì)的氧合，而且可能改善心臟等重要臟器的氧供。值得注意的是，在 SGLT2抑制劑恩格列凈的安慰劑對照試驗中，血細(xì)胞比容和血紅蛋白較基線的變化對降低心血管死亡風(fēng)險的貢獻分別達(dá)到51.8%和48.9%。換言之，抑制 SGLT2不僅通過控制容量，還通過腎皮質(zhì)深部和外髓的氧傳感器激活全身缺氧反應(yīng)，實現(xiàn)對心臟和腎臟的保護。實驗?zāi)Ｐ瓦提示高血糖可能有助于 SGLT2抑制劑在CKD患者中發(fā)揮利尿利鈉作用。這也解釋了為什么 SGLT2抑制劑對容量而非HbA1c的影響是其降低心血管死亡風(fēng)險中*重要的原因。因此， SGLT2抑制劑對CKD患者降血糖作用的減弱可能是有益的。 第四節(jié) 靶向腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運的可行性 餐后高血糖與發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險之間存在明確相關(guān)性。膳食中的葡萄糖主要在小腸吸收，腸腔頂端膜的 SGLT1在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用（圖1-2）。進入小腸上皮細(xì)胞的葡萄糖繼而通過基底側(cè)膜的GLUT2吸收入血（圖1-2）。腸道SGLT1攝取的葡萄糖還能調(diào)節(jié)具有調(diào)控葡萄糖穩(wěn)

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